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Revista Sinopse de Ginecologia e Obstetrícia

Edição: Mar 2003 N 1 - Ciber Saúde

Puberdade precoce*

Hans Wolfgang Halbe
Ângela Maggio da Fonseca

Professor associado de Ginecologia, FMUSP

Luís Carlos Sakamoto

Doutor em Ginecologia, FMUSP.

Sylvia Akasa Yamashita Hayashida
Ceci Mendes Carvalho Lopes

Médica assistente doutora, Clínica Ginecológica, ICHC, FMUSP.

* Trabalho realizado no LIM 58, FMUSP.

Ginecologia e Obstetrícia para Médicos Especialistas.

 

Numeração de páginas na revista impressa: 20 à 22

É o aparecimento dos caracteres sexuais secundários antes dos 8 anos de idade no sexo feminino e dos 9 anos no sexo masculino.

Sinonímia

Amadurecimento sexual precoce.

Classificação

1. Forma GnRH-dependente ou puberdade precoce verdadeira ou de origem central. O mecanismo do amadurecimento sexual é a secreção de esteróides sexuais devido à ativação precoce do eixo hipotálamo-hipofiso-ovariano. Também se observa, nesse caso, a ativação do eixo hipotálamo-hipofiso-somatotrópico com desenvolvimento somático concomitante.
2. Forma GnRH-independente. A secreção de esteróides sexuais não é devido à ativação precoce do eixo hipotálamo-hipofiso-ovariano. Essa forma compreende a pseudopuberdade precoce ou puberdade precoce periférica, a telarca precoce e a pubarca precoce.

Na pseudopuberdade precoce é preciso distinguir as variedades isossexual e heterossexual, conforme haja concordância ou não com o sexo da criança afetada, respectivamente.

Epidemiologia

Considerando que prevalência é a porcentagem da população que tem uma doença em determinado momento, a prevalência da puberdade precoce é baixa. Pode haver história familiar.
Os riscos de problemas emocionais, de gravidez indesejada e de baixa estatura decorrentes do desenvolvimento somático e sexual estão aumentados principalmente na vigência da ativação hipotalâmica.

Etiopatogenia

O mecanismo básico da puberdade precoce é o aumento do nível de hormônios sexuais circulantes.

Quando há ativação hipotalâmica o amadurecimento sexual é acompanhado do desenvolvimento somático, ou seja, a seqüência neuroendócrina puberal é obedecida. Inicialmente ocorre o estirão puberal e, na seqüência, a telarca, a pubarca e a menarca. É observado o padrão do desenvolvimento fisiológico da puberdade. Um número significativo desses casos é de natureza idiopática, ou seja, de origem desconhecida, mas foi descrita em muitos casos a associação com hidrocefalia, epilepsia, traumatismo craniano, cirurgia cerebral, encefalite, abscesso cerebral, irradiação cefálica e a síndrome de McCune Albright (manchas café-com-leite, displasia óssea e puberdade precoce). Essa síndrome é uma doença rara causada por uma mutação ativadora da unidade alfa da proteína Gs(3).
Alguns hamartomas hipotalâmicos contêm tecido nervoso em localização heterotópica, às vezes somente células astrogliais, que expressam o fator de crescimento transformador (TGF alfa e beta) capaz de atuar no hipotálamo, ativando a secreção de GnRH. Quando sintomáticos podem determinar a associação entre epilepsia e puberdade precoce(7).

A existência de casos familiares indica a possibilidade de transmissão de gene mutante capaz de ativar precocemente o desenvolvimento puberal.

Quando não há a ativação primária do hipotálamo, também não ocorre o desenvolvimento somático ou estirão puberal correspondente de modo pleno, embora possa haver, por exemplo, a aceleração da maturação óssea desencadeada pelo esteróide sexual. Instala-se, nesses casos, de modo isolado, a telarca ou a pubarca precoce, acompanhados de uma idade óssea aumentada para a idade cronológica.

A telarca precoce afeta com maior freqüência meninas mais jovens do que dois anos de idade que apresentam uma resposta exagerada ao GnRH em termos de FSH.

A puberdade precoce apresenta, além da telarca precoce, estatura inicial mais elevada, aceleração do crescimento e da idade óssea, volumes ovariano e uterino maiores, picos espontâneos mais elevados do LH e resposta mais acentuada ao GnRH em termos do LH e da relação LH/FSH(4).

Xenoestrógenos e pesticidas organoclorados podem induzir puberdade precoce através de modificação do metabolismo estrogênico ou de competição com o estradiol no receptor estrogênico(2). Aparentemente, o elevado teor de fitoestrógenos encontrados em crianças alimentadas com derivados da soja não determina distúrbios evolutivos(5).

Na hipótese de sangramento uterino como manifestação isolada, o termo adequado é pseudomenarca precoce. No hipotireoidismo primário, o aumento da secreção do TRH que libera PRL e TSH e que apresenta discretos efeitos FSH e LH-símile foram descritos galactorréia e pseudomenarca, associadas ou isoladas. A hiperplasia supra-renal congênita, a ingestão ou absorção de hormônios (por exemplo, pílulas contraceptivas ou alimentos contendo estrógeno) e neoplasias do córtex supra-renal são outras possibilidades de pseudopuberdade precoce.

As neoplasias funcionantes do córtex supra-renal em crianças são raras. Há um pico de incidência na primeira década, são predominantemente unilaterais e mais comuns em meninas. A maioria é benigna, mas tanto lesões benignas como malignas podem apresentar-se com virilização ou com sintomas cushingoides. As neoplasias malignas têm mau prognóstico especialmente se a ressecção for incompleta mesmo após a quimioterapia e radioterapia adjuvante. O volume tumoral não é um fator preditivo individual de malignidade(11).

Diagnóstico

Anamnese - Deve-se atentar para a presença de amadurecimento sexual precoce completo ou parcial (telarca ou pubarca); sintomas sugestivos de comprometimento do sistema nervoso central, por exemplo, mudança de personalidade, cefaléias ou sintomas visuais (traumatismo craniano, encefalite, abscesso cerebral, toxoplasmose, sífilis, antecedente de hidrocefalia, epilepsia, irradiação cefálica); presença de sinais da síndrome de McCune Albright (manchas café-com-leite, displasia óssea); hipotireoidismo primário, hiperplasia supra-renal congênita; história familiar; ingestão ou absorção de hormônios (por exemplo, pílulas contraceptivas ou alimentos contendo estrógeno).

Exames complementares - As dosagens mais importantes são FSH, LH, prolactina, TSH, T4 livre, estradiol, androstenediona, testosterona, alopregnanolona e sulfato de deidroepiandrosterona.

Em meninas com puberdade precoce central em tratamento de supressão gonadal e supra-renal, verifica-se que os níveis do sulfato de deidroepiandrosterona se elevam progressivamente durante a infância, em média 22% por ano. Não há associação do peso ou índice de massa corporal e os níveis do sulfato de deidroepiandrosterona. Todavia há uma associação discreta com a altura e a velocidade do crescimento. Portanto, a adrenarca é o resultado de um processo de amadurecimento gradual que se inicia precocemente na infância(10).

A alopregnanolona, hormônio esteróide neuroativo envolvido na modulação das funções comportamentais, no estresse e no eixo neuroendócrino, aumenta significativamente na puberdade precoce de origem central. Esse aumento é compatível com o estádio de desenvolvimento puberal sendo de origem supra-renal e ovariana(6).

O diagnóstico de tumor supra-renal é feito pela ultra-sonografia, tomografia computadorizada ou pela ressonância magnética das lojas renais(1).

Sempre realizar a ultra-sonografia abdominal e pélvica, que permitirá estudar os ovários.

Na puberdade precoce de origem central é importante realizar uma ressonância magnética do crânio.

Na adrenarca precoce, há maior mineralização óssea. Os fatores implicados são estradiol, andrógenos e IGF-1(13).

Tratamento

O tratamento mais utilizado na atualidade é fundamentado nos análogos do GnRH (GnRHa). Por exemplo, o acetato de leuprorelina é um peptídeo sintético agonista do GnRH, inativo por via oral e administrado por via muscular ou subcutânea na forma de depósito. Sua administração continuada determina a supressão da liberação de gonadotropinas e conseqüentemente na castração farmacológica. A dose habitual é de 3,75 mg na forma depósito em uma aplicação muscular mensal(12).
Mas, o tratamento com GnRHa é controverso porque a melhora da altura final é equívoca e pode haver aumento do risco de obesidade. A comparação entre crianças que usaram o GnRHa e crianças que evoluíram espontaneamente mostra que aquelas tratadas atingem os estádios Tanner 4 e 5 numa idade posterior, e que há retardo da menarca (12,8 m/m 0,6 ano contra 10,8 m/m 0,5 ano). No entanto, essa diferença não alterou o crescimento puberal total e a velocidade da maturação óssea. O ganho foi similar em termos de altura final e idade óssea. As crianças tratadas tiveram maior ganho de peso durante o tratamento, mas esse ganho cessou com a descontinuação do tratamento, de modo que o índice de massa corporal final foi semelhante nos dois grupos. A conclusão foi de que o GnRHa apenas influenciou a velocidade do amadurecimento puberal. Esse fato indica que o crescimento puberal total não é dependente da duração da puberdade, mas provavelmente predeterminada no início do desenvolvimento puberal. Portanto, a única indicação do GnRHa parece ser em meninas que apresentam dificuldades psicossociais em relação à puberdade precoce(9).

Outros trabalhos demonstram que a altura final é maior em crianças tratadas antes da idade de 8 anos (meninas) ou 9 anos (meninos). Quanto maior a duração e menores as idades cronológica e óssea inicial do tratamento, maior a altura final(8).

O tratamento com GnRHa não parece afetar o pico de massa óssea dos indivíduos tratados anteriormente de puberdade precoce central(14).

Bibliografia
1. Battaglia C, Regnani G, Mancini F, Iughetti L, Venturoli S, Flamigni C. Pelvic sonography and uterine artery color Doppler analysis in the diagnosis of femaleprecocious puberty. Ultras Obstet Gynecol 2002; 19:386-391.
2. Charlier C, Plomteux G. Endocrine disruption and organochlorine pesticides. Acta Clin Belg Suppl 2002;:2-7.
3. Davies JH, Barton JS, MRCP, Gregory JW, Mills C. Infantile McCune-Albright syndrome. Ped Dermatol 2001; 18:504-506.
4. Della Manna T, Setian N, Damiani D, Kuperman H, Dichtchekenian V. Premature thelarche: identification of clinical and laboratory data for the diagnosis of precocious puberty. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 2002;57:49- 54.
5. Haddad NG, Fuqua JS. Phytoestrogens: Effects on the reproductive system. Endocrinologist 2001; 11:498-505Sopher AB, Thornton JC, Silfen ME, Manibo A, Oberfield SE, Wang J, Pierson RN Jr, Levine LS, Horlick M. Prepubertal girls with premature adrenarche have greater bone mineral content and density than controls J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5269-5272.
6. Iughetti L, Predieri B, Cobellis L, Luisi S, Luisi M, Forese S, Petraglia F, Bernasconi S. High Serum Allopregnanolone Levels in Girls with Precocious Puberty. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:2262-2265.
7. Jung H, Ojeda SR. Pathogenesis of precocious puberty in hypothalamic hamartoma. Horm Res 2002; 57 Suppl 2:31-34.
8. Klein KO, Barnes KM, Jones JV, Feuillan PP, Cutler GB Jr. Increased final height in precocious puberty after long-term treatment with LHRH agonists: The National Institutes of Health experience. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4711-4716.
9. Lazar L, Kauli R, Pertzelan A, Phillip M. Gonadotropin-suppressive therapy in girls with early and fast puberty affects the pace of puberty but not total pubertal growth or final height. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:2090-2094.
10. Palmert MR, Hayden DL, Mansfield MJ, Crigler JF Jr, Crowley WF Jr, Chandler DW, Boepple PA. The longitudinal study of adrenal maturation during gonadal suppression: evidence that adrenarche is a gradual process. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4536-4542.
11. Patil KK, Ransley PG, McCullagh M, Malone M, Spitz L. Functioning adrenocortical neoplasms in children. BJU International 2002; 89: 562-565.
12. Periti P, Mazzei T, Mini E. Clinical pharmacokinetics of depot leuprorelin. Clinical Pharmacokinetics 41:485-504, 2002.
13. Sopher AB, Thornton JC, Silfen ME, Manibo A, Oberfield SE, Wang J, Pierson RN Jr, Levine LS, Horlick M. Prepubertal girls with premature adrenarche have greater bone mineral content and density than controls 2001; 86:5269-5272.
14. van der Sluis IM, Boot AM, Krenning EP, Drop SLS, de Muinck Keizer-Schrama SMPF. Longitudinal follow-up of bone density and body composition in children with precocious or early puberty before, during and after cessation of GnRH agonist therapy. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:506-512.

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